Distribución

Figura 2: Modelo bicompartimental

Compartimento central: Compuesto por sangre y órganos muy perfundidos: riñón, hígado, pulmones.
La distribución del medicamento en este compartimento es inmediata.

Compartimento periférico: Compuesto por músculo, tejido adiposo, hueso
El acceso del fármaco a este compartimento es lento.

Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco, una situación de equilibrio.

Curva de niveles plasmáticos (modelo bicompartimental)

Figura 3: Curva de niveles plasmáticos de un fármaco hipotético, tras un bolus intravenoso

Fase alfa: Fase inicial o fase de distribución. Caída muy acusada en los niveles plasmáticos.

Fase beta: Fase terminal o fase de eliminación. Caída de los niveles plasmáticos menos pronunciada que la fase alfa.

Las pendientes y la duración de estas fases son propias de cada fármaco.

Unión a proteínas plasmáticas: albúmina, alfa1-glicoproteina, globulinas.

En sangre, se establece un equilibrio entre dos formas distintas del fármaco (Figura 4):

Figura 4: Unión a proteinas plasmáticas

Forma unida: Queda retenida en plasma. Por su tamaño no puede atravesar las membranas biológicas.

Forma libre: Difunde a los tejidos y se une a los receptores. Responsable de la acción farmacológica.

En general, cuando se cuantifican los niveles plasmáticos de fármaco se determina la concentración total (forma libre + forma unida).

Volumen aparente de distribución (Vd):

Es el volumen en que debería distribuirse la cantidad de medicamento administrada para alcanzar la misma concentración que en la sangre (Fig.5). No corresponde a un volumen corporal real.

Figura 5: Volumen de distribución

Un Vd elevado (>1 l/kg) (Tabla 5) indica que la cantidad de fármaco en sangre representa solo una pequeña fracción de la cantidad total en el organismo.

Tabla 5: Volumen de distribución medio de algunos medicamentos.

Q = Vd x C

Ecuación 1: El Vd relaciona la cantidad de fármaco presente en el organismo (Q) con la concentración plasmática del mismo (C), después de finalizada la fase de distribución

Implicaciones prácticas de la toxicocinética:

Control de niveles plasmáticos:
Los niveles plasmáticos determinados antes de finalizar la fase de distribución no se correlacionan con los niveles en compartimento periférico, donde muchos fármacos ejercen su acción (Figuras 2 y 3). Un caso extremo es el Litio que requiere 8-10 días para su distribución.

Cálculos farmacocinéticos:
A partir del Vd de un fármaco y de la concentración plasmática (después de finalizada la fase de distribución) es posible estimar la cantidad de fármaco presente en el organismo (Ecuación 1).

Conocido el Vd de un fármaco y la dosis ingerida es posible estimar la concentración plasmática máxima que se obtendrá una vez finalizada la fase de distribución (Ecuación 1).

Cambios en Vd:
Si existe patología asociada (insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión o colapso circulatorio): Distribución enlentecida y/o reducida (Tabla 6).

Tabla 6: Cambios en Vd (l/kg) de procainamida y su metabolito activo en un cuadro de intoxicación, con hipotensión y azotemia prerrenal.

Si, por la propia intoxicación, se producen cambios en el pH sanguíneo: Se modifica el volumen de distribución de los ácidos y bases débiles (Tabla 7).

Tabla 7: Incremento en Vd (l/kg) al incrementar la dosis, en intoxicación por salicilatos

En intoxicación crónica por fármacos con Vd relativamente pequeño (p.ej. teofilina, salicilatos, litio): Aumento en Vd. Pueden producirse síntomas graves de intoxicación a concentraciones plasmáticas más bajas que en intoxicación aguda.

Algunos antídotos pueden modificar el Vd de los fármacos: Ej.: Disminución del Vd de digoxina por acción anticuerpos Fab.

Depuración extrarrenal y Vd:
Las medidas de depuración extrarrenal presentarán una efectividad limitada en el tratamiento de intoxicaciones con fármacos cuyo Vd sea elevado.

Hipoproteinemia:
Los pacientes con hipoproteinemias son más susceptibles a las intoxicaciones con fármacos que se unen en alta proporción a las proteínas plasmáticas (Figura 4).